La Tossina Botulinica

in grande espansione le indicazioni e l’utilizzo clinico

Durante la seconda guerra mondiale il governo degli U.S.A. stabilì che un gruppo di scienziati dovesse occuparsi di studiare le possibilità offensive e di difesa contro la tossina botulinica, dimostratasi  una arma chimica di straordinaria potenza, presso il centro di Fort Detrick, nel Maryland. Tale minaccia non si materializzò mai, ma il gruppo di lavoro di Fort Detrick riuscì a purificare tale sostanza, elucidandone le proprietà.

Dopo la guerra, un preparato di tossina botulinica altamente purificato fu reso disponibile ad altri ricercatori e si fece strada la convinzione che la tossina poteva essere utilizzata per indebolire muscoli iperattivi. Alla fine degli anni ‘60, il dr. Alan Scott , un oftalmologo californiano che cercava una soluzione alternativa per la cura dello strabismo, venne in contatto con il Dr. Edward Schantz, un tossicologo che aveva partecipato al lavoro di Fort Detrick; la loro collaborazione portò ad una serie di studi molto incoraggianti sugli animali. I primi volontari umani furono iniettati a cominciare dal ’77 e il primo lavoro sull’utilizzo terapeutico nell’uomo fu pubblicato nel 1980, sulla rivista Ophtalmology.

Nel 1989 la sostanza ebbe una totale approvazione da parte della FDA americana, con indicazioni per lo strabismo, il blefarospasmo e i disturbi del nervo facciale; nello stesso anno fu preparato il primo lotto per l’impiego clinico.

Queste indicazioni rimasero le sole  fino alla fine degli anni ‘90 nonostante la crescente evidenza di utilità per altre patologie e l’ampio uso clinico che se ne stava facendo; già da anni le società scientifiche neurologiche, otoiatriche, oculistiche e una Consensus Conference del National Institute of Health avevano validato molte altre indicazioni terapeutiche della tossina botulinica, tra cui il trattamento della disfonia spasmodica, della distonia cervicale ( torcicollo spasmodico), di certi tipi di distonia oromandibolare, dell’uso cosmetico facciale per l’eliminazione delle rughe e delle sindromi di ipersudorazione.

E’ passato poco più di un secolo dalla sua individuazione per merito del belga van Ermengem, che nel 1897 scoprì che un episodio di ingestione letale di cibo avvelenato, nel villaggio di Ellezelles, era dovuto al consumo di prosciutto non cotto preparato per una veglia funebre; i pazienti mostravano i segni dei classici disturbi autonomici (nausea, secchezza delle mucose, ipotensione)  e di tetraparesi flaccida (prevalente nel territorio dei nervi oculomotori) provocati dal prodotto delle spore di un batterio anaerobio ubiquitario, il Clostridium Botulinum.

L’azione della tossina botulinica si esplica con la messa fuori uso di alcune proteine di membrana essenziali per il funzionamento cellulare (funzione di forbice su complessi proteici deputati alla secrezione dell’acetilcolina, quali SNAP 25 e sintaxina) dopo che si è raggiunta la sua internalizzazione entro la membrana della cellula nervosa grazie ad un meccanismo di endocitosi; riguarda solamente i neuroni che possiedono una tramissione colinergica (il mediatore transitoriamente bloccato sul versante  presinaptico è proprio l’acetilcolina) quali la placca muscolare e la innervazione  ghiandolare.

Di conseguenza questa terapia si applica in primis ai disordini da eccessiva e/o inappropriata contrazione muscolare; frequentemente si tratta di forma di distonia focale, di spasticità  o di contrazione inappropriata di vari  sfinteri, quali quelli coinvolti nella disfonia spasmodica, l’acalasia, spasmi anali, vaginismo, dissinergie vescicali, alterazioni dei movimenti oculari compresi il nistagmo; infine le rughe facciali  che comportano un danno estetico. L’iperattività delle ghiandole esocrine comprende disordini autonomici quali l’iperidrosi, l’iperlacrimazione e poi la scialorrea. Inoltre la tossina botulinica è stata utilizzata nel controllo del dolore con risultati promettenti nelle sindrome da dolore miofasciale e lombalgie e nella cefalea tensionale ed emicranica.

Da responsabile di una pericolosissima tossiinfezione alimentare,  la tossina botulinica rappresenta oggi il trattamento di prima scelta in un serie estremamente numerosa di patologie, trasversalmente a molte specialità, con indicazione in costante aumento. Anche se le proprietà sono estremamente allarmanti (come è stato  paventato dopo i fatti dell’11 settembre 2001) e viene considerato in natura il veleno più potente  ( bastano pochi miliardesimi di grammo per uccidere un essere umano), la finestra terapeutica è del tutto tranquillizzante in quanto  le dosi impiegati in terapia sono da 50 a 100 volte inferiori dalla dose letale per l’uomo;  non si devono temere effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale in quanto la TB-A non supera in modo consistente la barriera ematoencefalica.

L’ampio range di  applicazione e il cospicuo utilizzo attuale è giustificato anche dalla mancanza di effetti collaterali significati (nessun evento grave o mortale è stato riferito in vent’anni di utilizzo), dalla reversibilità dell’azione terapeutica, dalla facilità di somministrazione, dalla rapidità del trattamento con la facile replicabilità delle iniezioni richieste. La tossina botulinica ha grandi vantaggi rispetto alle terapie tradizionali e alla terapia chirurgica in quanto non comporta  una distruzione  permanente dei tessuti e possono essere raggiunti vari gradi di indebolimento muscolare: in ogni caso un eventuale sovradosaggio causa disturbi solamente transitori. Il gradimento dei pazienti in genere è elevato, il costo rapportato alla farmacoterapia alternativa, che (in ogni modo) può essere affiancata,  è sicuramente concorrenziale, anche se si devono preventivare, di media, tre somministrazioni annuali.

La tossina botulinica generalmente manifesta il suo effetto terapeutico entro due o tre giorni dall’iniezione ; l’effetto raggiunge l’apice intorno alla terza settimana, si protrae fino a tre-quattro  mesi, finchè la denervazione chimica (chemodenervazione) è contrastata da una reinnervazione dovuta ad una gemmazione assonale.  Nel caso di trattamenti per iperidrosi, il miglioramento è molto duraturo nel tempo, estendendosi fino a 9 mesi.  Un 2-3% dei pazienti sono soggetti non-responders sin dall’inizio, mentre un 5-10% sviluppano anticorpi e diventano soggetti non-responders secondari.

La tossina botulinica esiste in otto sierotipi (A, B,  D, F, ecc),  con utilizzo clinico finora riservato al  tipo A; solo da poco è disponibile il sierotipo B (ma in classe C) soprattutto allo scopo di trovare una alternativa per quei pazienti che hanno sviluppato una risposta  antigenica per i tipo A.

La commercializzazione è di fatto divisa tra una ditta americana ed una inglese con prodotti diversi che complicano la valutazione comparativa dei benefici ( e della spesa); la difficoltà di titolazione, la presenza di eccipienti e leganti costituiti da emoderivati umani e la necessità di mantenere una catena del freddo rappresentano i punti deboli del prodotto.  Il costo del prodotto da iniettare nei muscoli (o nelle strutture ghiandolari), venduto in  polvere che sarà diluita con soluzione fisiologica, è ancora consistente, variando per seduta da circa 40 euro nel caso di blefarospasmo a circa 400 euro nel caso di spasticità e iperidrosi . La vendita al pubblico è vietata; la scheda specifica che il farmaco, concedibile SSN,  è da utilizzare in ospedali e case di cura che possono eseguirla in regime di day hospital o nell’ambito di un ambulatorio specialistico  su presentazione di ricetta medica con il consueto ticket di 37 euro ; la burocrazia prevede il conteggio del numero delle iniezioni praticate (che superano  facilmente la decina) al costo unitario di 10,3 euro, richiedendo talora  la presentazione di più ricette . Il frequente utilizzo in patologie di cui non c’è ancora l’approvazione ministeriale richiede la sottoscrizione di un modulo per il consenso informato da parte del paziente.

In un certo numero dei casi è necessario prevedere la richiesta di esame EMG perché la infiltrazione in muscoli profondi, di difficile individuazione o di azione particolare,   richiede una guida elettromiografica.

Persino con guida EMG, la risposta terapeutica può variare consistentemente tra una seduta e l’altra, tra un operatore e l’altro, tra diversi  lotti e tipi di prodotto, soprattutto per la difficoltà di standardizzare il punto preciso del muscolo da infiltrare  e la diffusione del prodotto a strutture  muscolari contigue: viene richiesta una perfetta conoscenza dell’anatomia e una buona esperienza personale.

La terapia con tossina, per disposizione ministeriale,  deve essere effettuata solamente in centri ospedalieri specializzati  di neurologia, di neuropsichiatria infantile, di fisiatria , di ortopedia pediatrica e di oftalmologia (soprattutto nei centri per lo strabismo), dove sia disponibile un'idonea attrezzatura per l'adeguata conservazione e lo smaltimento del prodotto e dove sia presente un'équipe di medici esperti nella somministrazione di questo farmaco e nel monitoraggio dei vantaggi e degli eventuali effetti collaterali dei pazienti cui viene somministrata.

Negli ultimi mesi è stata aggiunta una indicazione ministeriale per la spasticità focale dell’arto superiore in pazienti colpiti da ictus ; il trattamento della spasticità, anche da  sclerosi multipla e mielopatie,  vede una vivace attività applicativa (soprattutto per la correzione del piede equino spastico), di convegnistica e di ricerca, con un promettente sviluppo in campo neuroriabilitativo. In patologie del sistema nervoso si ammette che il sorprendente miglioramento persistente che talora segue un limitato trattamento sia legato ad un resetting centrale.

Nei tempi più recenti, i centri dove si praticano le iniezioni di tossina botulinica stanno rapidamente crescendo; nel settore neurologico, che sembra avere la maggior utilizzazione, tale trattamento  viene svolto nell’ambito dell’ambulatorio per i disturbi del movimento ed i particolare per le distonie (e movimenti involontari); infatti la distonia, nelle sue  varie espressioni, in quanto iperattività muscolare sostenuta patologica, ne rappresenta  l’indicazione ottimale.

Per citare l’esperienza personale in campo neurologico, la percentuale delle patologie trattate riguarda: emispasmi facciali 21%, distonie focali specie occupazionali 18%, blefarospasmo 15%  torcicollo 14%, spasticità degli arti 10%, iperidrosi 8%, scialorrea 4%, confinando le altre (numerose) patologie ad un  altro 10% .

A testimonianza del crescente interesse indirizzato principalmente alle  applicazioni cliniche,  ricordiamo  che negli ultimi dieci anni  è stata pubblicata una quantità impressionante di  articoli sulla farmacologia e applicazioni cliniche della tossina botulinica. Una ricerca sulla banca dati Medline, in marzo 2002 con la query  botulinum toxin,  dà 4396 voci,  ma con il subheading “therapeutic use”  e  limitandoci agli studi sull’uomo, dà circa 1500 articoli, di cui  328 review, 299 clinical trials, 115 trials  randomizzati e controllati, 51 editoriali, 2 meta-analisi. I lavori sono distribuiti su giornali medici prestigiosi, su riviste di varie specialità (neurologia, oculistica, urologia, otoiatria, pediatria, fisiatria, gastroenterologia, dermatologia, analgesia, medicina estetica) con interessanti lavori di revisione sui periodici  per i medici di famiglia, a cura di gruppi prevalentemente americani e tedeschi.

Uno degli articoli più importanti è l’ editoriale del NEJM del ‘99 con il curioso titolo di “One man’s poison” in cui si consacra il ruolo “tuttofare” di tale sostanza per la cura di molteplici patologie alcune delle quali vedono la tossina stessa quale principale terapia o tra le  terapie di elezione.

In particolare viene ribadito il ruolo primario di tale terapia in campo gastroenterologico a partire dalle patologie anorettali quali anismo,  ragadi e fistole anali e dove la possibilità di mettere transitoriamente a riposo lo sfintere anale permette la risoluzione definitiva  di molteplici disturbi. Vediamo la tossina botulinica in posizione di interessante alternativa alle terapie tradizionali nel trattamento di alcuni tipi di stipsi secondarie, con infiltrazione dei muscoli puborettali, e dell’acalasia, con infiltrazione dello sfintere cardiale.

Tra le indicazioni più recenti, possiamo citare il trattamento delle sindromi dolorose:  si vide che alcuni pazienti trattati per blefarospasmo ed emispasmo facciale, che presentavano emicrania o cefalea, riferivano una riduzione dell’intensità del dolore e della frequenza delle crisi successivamente ai trattamenti con tossina botulinica al volto. In seguito a questi casi, sono iniziati degli studi controllati per valutare l’efficacia delle infiltrazioni di tossina nei muscoli pericranici in soggetti affetti da cefalea tensiva ed emicrania. L’iperattività della muscolatura pericranica, infatti, è attualmente ritenuta un fattore associato alla cefalea tensiva cronica che può aggravare la sintomatologia dolorosa nell’emicrania. Nella maggior parte degli studi effettuati fino ad ora, la tossina botulinica ha dimostrato una discreta efficacia nel ridurre, sia acutamente che come trattamento di profilassi, il dolore dell’emicrania e della cefalea per circa 4 mesi. Non sono stati riscontrati effetti collaterali significativi. La terapia con tossina botulinica rappresenta, quindi, una nuova possibilità terapeutica nel campo delle cefalee. Indubbiamente, il suo utilizzo deve ancora essere perfezionato, soprattutto in relazione all’adeguata selezione dei pazienti da trattare.

Come per l’emicrania, la mancanza di indicazioni riconosciute ha coinvolto recentemente anche la Sicpre (Societa' Italiana di Chirurgia Plastica, Ricostruttiva ed Estetica) che ha chiesto al ministero della Sanità l’autorizzazione all’impiego della T.B.  ai fini estetici allo scopo di consentire, anche in Italia, l' uso legale di una cura anti-rughe adottata in numerosi paesi europei. Un provvedimento in tal senso si rende necessario dopo che, nei mesi scorsi, la magistratura ha indagato penalmente alcuni chirurghi plastici che avevano fatto ricorso sbrigativamente a questa tossina. Per i magistrati il medico  doveva infatti spiegare al paziente la natura e i rischi della cura, precisando anche che in Italia non e' stata ancora autorizzata, e ottenendo da lui il cosiddetto consenso informato. Quindi fino ad ora il medico che adopera il botulino per trattamenti estetici commette il reato di lesioni volontarie se non informa adeguatamente e dettagliatamente il paziente.

In attesa di una regolarizzazione ministeriale, i pazienti stanno beneficiando del trattamento con la tossina in moltissime situazioni cliniche che sono spesso patologie di confine, comprendendo la correzione di pieghe antiestetiche (corde del collo), la retrazione palpebrale, l’aiuto di funzioni igieniche nei casi di arti e atteggiamenti spastici, le applicazioni odontostomatologiche e  i malfunzionamenti occupazionali di sportivi e musicisti.

Sembra quindi che, dalla scialorrea alla cefalea, dal tremore alla ritenzione urinaria, dalla correzione estetica alle lombalgie croniche e dal bruxismo alla ipertrofia muscolare,  la fantasia del medico sia sfidata in nuove ed inaspettate applicazioni terapeutiche.

Probabilmente il futuro  vedrà l’espansione ulteriore del suo utilizzo perché si sta già lavorando ad un  affinamento del prodotto per una  maggiore maneggevolezza e per una  più lunga durata d’azione.

Dr. Renzo Bassi

Responsabile Unità Operativa di Neurologia

ALS 22  Bussolengo-Villafranca

rbassi@ulss22.ven.it